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Intervista al dr.ssa ELISA GIOMMONI, SC di oncologia medica DH

Intervista al dr.ssa  ELISA GIOMMONI, SC di oncologia medica DH - Prof. Francesco Di Costanzo
Tumori del colon-retto e nuove chemioterapie. 
IL PARERE DELL'ESPERTO:
Dr.ssa Giommoni quali sono i risultati per i pazienti operati per ca del colon?:
Il carcinoma del colon retto (CCR) rappresenta il quarto tumore per incidenza nel mondo, con circa 780.000 nuovi casi all’anno, 40.000 dei quali registrati in Italia. Il trattamento adiuvante per 6 mesi dopo chirurgia radicale nel CCR trova indicazione negli stadi III e nello stadio II ad alto rischio di recidiva, e permette di ridurre il rischio relativo di ricaduta del 30-40% rispetto alla sola chirurgia. Due studi randomizzati (MOSAIC e NSABP C-07) hanno dimostrato che con l’aggiunta di Oxaliplatino al 5FU/Ac.Folinico (FOLFOX) si ottiene una riduzione del rischio di morte del 23% rispetto al trattamento con solo 5FU ed ac. Folinico. Una recente analisi che ha esaminato i dati del database ACCENT, ha evidenziato che nei pazienti con età ≥ 70 anni i regimi adiuvanti di associazione non danno benefici significativi rispetto a 5FU/LV. L’utilizzo delle fluoropirimidine orali come la Capecitabina, in alternativa al 5FU infusionale, ha dimostrato di possedere la stessa attività con minori effetti tossici, facilitando la modalità di somministrazione in quanto non necessita di accessi venosi centrali. Lo studio di fase III randomizzato X-ACT ha evidenziato l’equivalenza in termini di disease free survival (DFS) e di sopravvivenza globale (OS) della capecitabina in monochemioterapia versus 5FU bolo somministrato secondo schedule Mayo Clinic nel trattamento adiuvante del CCR. Lo studio NO16968/XELOXA ha randomizzato 1886 pazienti radicalmente operati per CCR allo stadio III a ricevere CT adiuvante secondo il regime XELOX (Capecitabina +Oxaliplatino) verso 5FU/LV in bolo ev (secondo la schedule Mayo Clinic o Roswell Park, che erano i regimi di riferimento al momento del disegno dello studio). In un’analisi di sicurezza pianificata, il regime XELOX ha dimostrato una safety accettabile. Ad un follow-up mediano di 57 mesi, la DFS a 3, 4 e 5 anni è risultata superiore in modo statisticamente significativo a favore di XELOX rispetto al braccio di controllo (71% vs 67% , 68,4% vs 62,3%, 66,1% vs 59,8% a 3,4, e 5 anni rispettivamente). L’analisi della DFS a 3 anni per i sottogruppi di pazienti < o ≥ 70 anni ha messo in evidenza un vantaggio simile con XELOX per entrambe le fasce d’età. Sono attesi i risultati in OS dello studio.
Dr.ssa quali sono le prospettive per i pazienti con sole metastasi al fegato?
I pazienti con CCR metastatico vengono suddivisi in pazienti in cui le metastasi, per numero e localizzazioni, sono resecabili ab initio, e quelli in cui la malattia non è tecnicamente operabile (più siti metastatici, controindicazioni cliniche all’intervento). In pazienti potenzialmente resecabili c’è indicazione alla CT neoadiuvante. I pazienti che ottengono una chirurgia radicale sulle metastasi epatiche hanno una sopravvivenza media del 40% a 5 anni.
Quali trattamenti state utilizzando nel vostro Centro di Oncologia a Careggi (AOUC)?
Nei pazienti con malattia sistemica, non radicalizzabile chirurgicamente, la CT è a base di farmaci citotossici classici e di anticorpi monoclonali. Le combinazioni utilizzate sono a base di 5FU o Capecitabina /Irinotecan e 5FU o Capecitabina/Oxaliplatino. La recente introduzione in clinica di nuovi farmaci in grado di inibire il pathway dell’angiogenesi (VEGF) e dell’epidermal growth factor receptor (EGFR), ha migliorato i risultati ottenuti nel trattamento del CRC metastatico in prima e seconda linea in combinazione con la CT citotossica classica.
Cosa sono i farmaci antiangiogenetici?
  Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti VEGF che blocca l’interazione del fattore di crescita con i recettori 1 e 2 (VEGFR1-2) sulla superficie delle cellule endoteliali vascolari. Studi clinici hanno dimostrato che la progression free survival (PFS) e la overall survival (OS) in pazienti trattati con Bevacizumab e CT in prima linea raggiungono mediamente 10.8 mesi e  22.7 mesi, rispettivamente. In uno studio randomizzato di 813 pazienti trattati con IFL e Bevacizumab   vs CT da sola, la RR (45 vs 35%), PFS ( 10.6 vs 6.2 mesi) e la OS (20.3 vs 15.6 mesi) sono risultate statisticamente significative. Questo studio è stato il primo ad ottenere un vantaggio in OS nei pazienti trattati con anti-VEGF. Successivi studi hanno dimostrato l’attività del Bevacizumab in combinazione con FOLFOX e FOLFIRI. Bevacizumab ha inoltre dimostrato di migliorare la resecabilità delle metastasi epatiche e di poter essere somministrato in modo sicuro fino a 5-8 settimane prima di una resezione epatica in pazienti con CRC metastatico, senza aumentare le complicanze chirurgiche.
Abbiamo sentito parlare di un altro farmaco, molto attivo, il CETUXIMAB, cosa è? 
Il Cetuximab è un anticorpo monoclonale (IgG) chimerico che si lega alla regione extracellulare dell’EGFR e agisce come antagonista competitivo inibendo il legame dei ligandi (EGF: epidermal growth factor, TGF-α: trasforming growth factor-α, neuregoline, α cellulina) al dominio extracellulare dell’EGFR. In prima linea di trattamento per CRC metastatico, Cetuximab in associazione con FOLFIRI verso  FOLFIRI da solo nello studio CRYSTAL ha ridotto il rischio di progressione approssimativamente del 15%. Il beneficio clinico dell’ uso di Cetuximab è limitato ai  pazienti con tumori K-ras wild-type (WT), mentre quelli con K-RAS mutato (MT) non beneficiano del trattamento.
Dr.ssa abbiamo sentito parlare di un altro farmaco inibitore di EGFR? 
Il Panitumumab è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato IgG2 diretto contro l'EGFR, che ega specificamente l'EGFR con alta affinità, ma non gli altri membri della famiglia erbB. Le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche permettono all’anticorpo una saturazione in vivo di EGFR a dosi  più basse di quelle di altri anticorpi monoclonali dotati di minore affinità. Panitumumab risulta efficace nei confronti di tumori esprimenti K-ras WT e non la forma mutata. Il farmaco è stato approvato dall'FDA nel settembre 2006 per il trattamento del CRC metastatico esprimente EGFR in progressione dopo CT a base di 5FU, CPT11 ed Oxaliplatino.
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